9月6日，資本邦了解到，江蘇亞虹醫(yī)藥科技股份有限公司(下稱“亞虹醫(yī)藥”)回復科創(chuàng)板二輪問詢。
在科創(chuàng)板二輪問詢中，上交所主要關注公司市場空間、專利、核心技術、合作研發(fā)四方面的內(nèi)容。
具體看來，關于市場空間，上交所要求發(fā)行人說明：(1)APL-1202滲透率及治療費用預測的合理性，預測依據(jù)是否謹慎、客觀;不同申報文件中關于APL-1202治療費用不一致的原因及合理性、較高的治療費用對市場滲透率的影響;滲透率及其增長情況是否符合行業(yè)慣例，是否充分考慮發(fā)行人產(chǎn)品未納入醫(yī)保目錄、治療費用遠高于化療產(chǎn)品，競品上市，聯(lián)用的治療方式未減少化療灌注、口服用藥的優(yōu)勢不突出等因素的影響;請結合前述情況對APL-1202的市場空間進行彈性分析測算;(2)本次申報文件測算的患者范圍與前述CDE溝通紀要是否一致，患者范圍差異的原因，進一步分析患者人群范圍變化對市場空間影響;(3)根據(jù)EORTC評分標準確定的患者人群范圍是否符合國內(nèi)臨床實踐，入排標準及數(shù)據(jù)一致性是否會導致藥品注冊面臨障礙;(4)要求結合回復情況，進一步完善招股書關于市場空間測算的信息披露內(nèi)容，并有針對性地提示風險。
亞虹醫(yī)藥回復稱，對APL-1202峰值滲透率可達40%的預測是基于產(chǎn)品初步體現(xiàn)出的療效及安全性優(yōu)勢、較強的患者治療意愿、醫(yī)生用藥習慣的保持、寬松的市場競爭環(huán)境、良好的醫(yī)保政策以及發(fā)行人的商業(yè)化計劃等因素進行全面分析和評估后做出，并以專業(yè)咨詢機構提供、經(jīng)醫(yī)院專家訪談確認的當前臨床應用較為廣泛的化療灌注藥物表柔比星的市場滲透率數(shù)據(jù)作為參照，且符合行業(yè)慣例，相關預測依據(jù)謹慎客觀，預測結果具備合理性。
發(fā)行人對APL-1202治療費用的預測的相關依據(jù)謹慎客觀，預測結果具備合理性。
根據(jù)《國家科技重大專項(民口)課題任務合同書》，“我國膀胱癌幸存者已超過70萬人，新發(fā)患者與幸存患者相加為80萬人。這些患者中75%為非肌層浸潤性膀胱癌，即APL-1202在國內(nèi)適用的患者數(shù)達60萬人。假設NMIBC患者接受APL-1202治療的費用為目前灌注化療藥物的費用(1.5萬元，即目前化療灌注所需費用)，APL-1202市場達90億元。”2018年，發(fā)行人尚未建立商業(yè)化團隊，研發(fā)人員依據(jù)所有存量NMIBC患者人數(shù)和化療灌注藥物的價格測算APL-1202的市場空間，測算邏輯較為簡單，主要為了突出APL-1202擁有較大的潛在市場空間。
然而，考慮到臨床常用的化療灌注藥物多為仿制藥，其定價能力和方法與創(chuàng)新藥具有顯著差別，因此化療灌注藥物價格不具有可參考性。APL-1202獲批上市后將采用創(chuàng)新藥的定價方式，發(fā)行人在本回復報告對APL-1202治療費用的預測參考了NMIBC治療領域中BCG灌注治療的價格水平，并與競爭環(huán)境類似的小分子抗腫瘤創(chuàng)新藥的醫(yī)保談判價格水平具有可比性，相關預測依據(jù)謹慎客觀，預測結果具備合理性。關于對APL-1202治療費用預測的合理性的說明詳見本問題“1、APL-1202滲透率及治療費用預測的合理性，預測依據(jù)是否謹慎、客觀”中的回復。
發(fā)行人對于APL-1202市場滲透率的預測是一個綜合多方面因素的客觀、合理預測，其中已包括了APL-1202治療費用因素的影響。在APL-1202價格水平被醫(yī)保接受的可能性較高并可較快進入醫(yī)保目錄的情況下，患者的支付能力將獲得大幅提升，因此，APL-1202較高的治療費用對APL-1202市場滲透率的影響有限，具體分析如下：
首先，現(xiàn)行的國家醫(yī)保政策對于創(chuàng)新藥，尤其是抗腫瘤創(chuàng)新藥的支持力度較大，APL-1202獲批上市后，通過談判進入國家醫(yī)保目錄的可能性較大。根據(jù)國家醫(yī)保局2020年9月施行的《基本醫(yī)療保險用藥管理暫行辦法》，醫(yī)保目錄已建立了動態(tài)調整機制，原則上每年調整一次。
根據(jù)近兩年(2020年、2021年)醫(yī)保目錄調整政策，國家醫(yī)保局明確在當年醫(yī)保目錄調整政策發(fā)布前獲批的創(chuàng)新藥均可申請參加當年的醫(yī)保談判，從目標適應癥和已有臨床數(shù)據(jù)來看，APL-1202符合臨床急需、安全有效的基本條件，獲批上市后即可申請通過醫(yī)保談判納入醫(yī)保目錄，不存在申請納入醫(yī)保目錄的實質性障礙。因此，預計APL-1202上市當年或次年即可參與醫(yī)保目錄談判，并在上市后1~2年內(nèi)獲得醫(yī)保目錄覆蓋。在獲得醫(yī)保目錄覆蓋后，APL-1202的患者可及性將得到較大程度的提升。
其次，參考2020年通過談判進入醫(yī)保目錄的其它抗腫瘤小分子創(chuàng)新藥的價格水平，如阿美替尼(年治療費用約為12.8萬元)、恩扎盧胺(年治療費用約為10.2萬元)等，發(fā)行人假設APL-1202上市首年醫(yī)保談判價格對應的年治療費用為7萬元謹慎客觀，預計通過談判納入醫(yī)保的可能性較高。
綜上所述，由于APL-1202在獲批上市后在1~2年內(nèi)獲得醫(yī)保目錄覆蓋的可能性較高，同時預計醫(yī)保對當前預測的治療費用水平接受程度較好，因此，在進入醫(yī)保目錄不存在實質性障礙的情況下，APL-1202的患者支付能力大幅提升，治療費用對市場滲透率的影響有限。
截至2021年3月31日，中國市場尚沒有二線治療NMIBC的藥物獲批上市。如下表所示，除APL-1202外，國內(nèi)其他NMIBC二線治療的在研產(chǎn)品均是針對BCG治療失敗/無應答的NMIBC。由于BCG副作用較大、未進入醫(yī)保等原因，國內(nèi)臨床實踐中BCG使用比例較低，患者仍然主要使用化療藥物進行灌注治療，而國內(nèi)除APL-1202外，尚未有其它處于臨床試驗階段針對化療灌注復發(fā)的NMIBC二線治療的在研產(chǎn)品。因此，預計APL-1202在國內(nèi)獲批上市后的較長時間內(nèi)，不會有其他針對化療灌注復發(fā)NMIBC二線治療的藥物獲批，APL-1202具備寬松的市場競爭環(huán)境，市場滲透率有望獲得快速提升。
根據(jù)《國家科技重大專項(民口)課題任務合同書》，“我國膀胱癌幸存者已超過70萬人，新發(fā)患者與幸存患者相加為80萬人。這些患者中75%為非肌層浸潤性膀胱癌，即APL-1202在國內(nèi)適用的患者數(shù)達60萬人。假設NMIBC患者接受APL-1202治療的費用為目前灌注化療藥物的費用(1.5萬元，即目前化療灌注所需費用)，APL-1202市場達90億元。”
2018年，發(fā)行人尚未建立商業(yè)化團隊，研發(fā)人員依據(jù)所有存量NMIBC患者人數(shù)和化療灌注藥物的價格測算APL-1202的市場空間，測算邏輯較為簡單，主要為了突出APL-1202擁有較大的潛在市場空間。
然而，考慮到臨床常用的化療灌注藥物多為仿制藥，其定價能力和方法與創(chuàng)新藥具有顯著差別，因此化療灌注藥物價格不具有可參考性。APL-1202獲批上市后將采用創(chuàng)新藥的定價方式，發(fā)行人在本回復報告對APL-1202治療費用的預測參考了NMIBC治療領域中BCG灌注治療的價格水平，并與競爭環(huán)境類似的小分子抗腫瘤創(chuàng)新藥的醫(yī)保談判價格水平具有可比性，相關預測依據(jù)謹慎客觀，預測結果具備合理性。關于對APL-1202治療費用預測的合理性的說明詳見本問題“1、APL-1202滲透率及治療費用預測的合理性，預測依據(jù)是否謹慎、客觀”中的回復。
發(fā)行人對于APL-1202市場滲透率的預測是一個綜合多方面因素的客觀、合理預測，其中已包括了APL-1202治療費用因素的影響。在APL-1202價格水平被醫(yī)保接受的可能性較高并可較快進入醫(yī)保目錄的情況下，患者的支付能力將獲得大幅提升，因此，APL-1202較高的治療費用對APL-1202市場滲透率的影響有限，具體分析如下：
首先，現(xiàn)行的國家醫(yī)保政策對于創(chuàng)新藥，尤其是抗腫瘤創(chuàng)新藥的支持力度較大，APL-1202獲批上市后，通過談判進入國家醫(yī)保目錄的可能性較大。根據(jù)國家醫(yī)保局2020年9月施行的《基本醫(yī)療保險用藥管理暫行辦法》，醫(yī)保目錄已建立了動態(tài)調整機制，原則上每年調整一次。根據(jù)近兩年(2020年、2021年)醫(yī)保目錄調整政策，國家醫(yī)保局明確在當年醫(yī)保目錄調整政策發(fā)布前獲批的創(chuàng)新藥均可申請參加當年的醫(yī)保談判，從目標適應癥和已有臨床數(shù)據(jù)來看，APL-1202符合臨床急需、安全有效的基本條件，獲批上市后即可申請通過醫(yī)保談判納入醫(yī)保目錄，不存在申請納入醫(yī)保目錄的實質性障礙。因此，預計APL-1202上市當年或次年即可參與醫(yī)保目錄談判，并在上市后1~2年內(nèi)獲得醫(yī)保目錄覆蓋。在獲得醫(yī)保目錄覆蓋后，APL-1202的患者可及性將得到較大程度的提升。
其次，參考2020年通過談判進入醫(yī)保目錄的其它抗腫瘤小分子創(chuàng)新藥的價格水平，如阿美替尼(年治療費用約為12.8萬元)、恩扎盧胺(年治療費用約為10.2萬元)等，發(fā)行人假設APL-1202上市首年醫(yī)保談判價格對應的年治療費用為7萬元謹慎客觀，預計通過談判納入醫(yī)保的可能性較高。
綜上所述，由于APL-1202在獲批上市后在1~2年內(nèi)獲得醫(yī)保目錄覆蓋的可能性較高，同時預計醫(yī)保對當前預測的治療費用水平接受程度較好，因此，在進入醫(yī)保目錄不存在實質性障礙的情況下，APL-1202的患者支付能力大幅提升，治療費用對市場滲透率的影響有限。
發(fā)行人在CDE溝通交流會時僅測算了年度新發(fā)高危NMIBC患者會在一年內(nèi)復發(fā)的患者人數(shù)，未考慮新發(fā)中低危患者的復發(fā)情況以及存量NMIBC患者在后續(xù)年度的復發(fā)情況。而本次申報文件測算的APL-1202患者范圍為化療灌注復發(fā)的中高危NMIBC，并依據(jù)最新的流行病學數(shù)據(jù)，考慮了患者在多年內(nèi)復發(fā)的可能性和多次復發(fā)的情況，本次申報文件中對APL-1202患者范圍的測算相對準確的對應了目前正在開展的APL-1202與化療灌注聯(lián)合用藥進行二線治療適應癥的患者群體。
結合對APL-1202目標患者人數(shù)、市場滲透率和年度治療費用的預測，測算得到2030年APL-1202中國市場二線治療的市場規(guī)模為17.74億元。具體測算過程可參見發(fā)行人及保薦機構對首輪審核問詢函“問題13：關于市場空間”的回復。
發(fā)行人采用的EORTC評分方法為國際通用標準，使用時具有良好的可量化性，易于操作，且擁有較大樣本的權威歷史數(shù)據(jù)可供臨床試驗設計參考，同時已有較多國內(nèi)權威研究表明EORTC評分適用于中國人群。
實踐中，發(fā)行人在APL-1202的關鍵性II期臨床試驗中采用EORTC評分方法作為臨床試驗受試者的入組和風險等級評價標準事宜，已與CDE達成一致，在臨床受試者入組實踐中已證明該評分標準易于操作，引起臨床試驗結果數(shù)據(jù)變異的風險較小，因此預計對APL-1202的注冊審評帶來的影響較小。
關于核心技術，上交所要求發(fā)行人說明：(1)核心技術與行業(yè)通用技術的差異及體現(xiàn)，使用通用技術如何體現(xiàn)發(fā)行人的研發(fā)能力及技術先進性、發(fā)行人具備技術壁壘的具體體現(xiàn)，招股書披露核心技術為“自主研發(fā)”是否準確;(2)基因編輯技術是否需支付授權使用費，如是，請進一步分析授權費的依據(jù)及合理性;(3)招股說明書信息披露與首輪問詢回復信息披露不一致的原因，發(fā)行人應用TIMN技術平臺發(fā)現(xiàn)的協(xié)同抗腫瘤效應所屬領域是和替雷利珠單抗聯(lián)用還是和化療灌注聯(lián)用;(4)基于片段組合的蛋白降解嵌合體(FASTac)技術在發(fā)現(xiàn)的具體產(chǎn)品未形成專利的原因;相應產(chǎn)品的靶點，是否具備成藥可行性。
同時要求發(fā)行人視情況在招股說明書中充分披露發(fā)行人靶蛋白降解技術及相關產(chǎn)品的情況及風險。
亞虹醫(yī)藥回復稱，發(fā)行人的核心技術在行業(yè)通用技術基礎上或借鑒基礎技術的原理路徑對具體的應用方法進行了優(yōu)化和改進，屬于發(fā)行人長期研究過程中積累形成的專有技術，具有高度適用于發(fā)行人自身研發(fā)目的的特點，具有較強的技術先進性和技術壁壘，招股書披露核心技術為“自主研發(fā)”準確。(墨羽)
